Polipeptid - bu peptid bog'lari (amid bog'lari) bilan bog'langan ikki yoki undan ortiq aminokislotalardan hosil bo'lgan birikma. Polipeptidlar organizmdagi turli tizimlar, organlar, to'qimalar va hujayralarning funktsional faoliyatini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi va ko'pincha funktsional tahlil, antikorlarni tadqiq qilish va dori vositalarini ishlab chiqishda qo'llaniladi. Polipeptidlarni fizik-kimyoviy xususiyatlarini o'zgartirish uchun o'zgartirish polipeptidlarni tadqiq qilishda keng tarqalgan usuldir. Polipeptid modifikatsiyalari xilma-xil bo‘lib, modifikatsiya joyiga ko‘ra ularni N{3}}terminal modifikatsiyalari, C-terminal modifikatsiyalari, yon zanjir modifikatsiyalari, aminokislotalarning modifikatsiyalari va magistral modifikatsiyalariga bo‘lish mumkin (1-rasm). Asosiy zanjir strukturasini yoki peptidlarning yon zanjir guruhlarini o'zgartirishning muhim vositasi sifatida polipeptid modifikatsiyasi peptid birikmalarining fizik-kimyoviy xususiyatlarini samarali ravishda o'zgartirishi, suvda eruvchanligini oshirishi, ularning biologik taqsimlanishini o'zgartirishi, in vivo jonli harakat vaqtini uzaytirishi, toksik yon ta'sirini kamaytirishi va immunogenlikni yo'q qilishi mumkin. Bugun biz eng muhim polipeptid modifikatsiyalari va ularning xarakteristikalari bilan tanishamiz.
1. Tsiklatsiya
Tabiatda ko'plab biologik faol polipeptidlar siklik polipeptidlardir; shuning uchun siklik peptidlar zamonaviy biotibbiyotda ko'plab ilovalarga ega. Tsiklik peptidlar chiziqli peptidlarga qaraganda yaxshiroq qattiqlikka ega va ovqat hazm qilish tizimiga juda chidamli bo'lib, ular ovqat hazm qilish traktida omon qolishga imkon beradi va maqsadli retseptorlarga nisbatan kuchliroq yaqinlik ko'rsatadi. Siklik peptidlar odatda sikllanish yoʻli bilan hosil boʻladi, ularni yon{2}}zanjir-to{4}}yona-, terminaldan{6}}to{7}}yonga-zanjirga va terminal{9}}to{10}to{10}terminalga (bosh{{}{1}terminalga) boʻlish mumkin. usullari.
(1) Yon{1}}zanjir-to-yona-aylanish
Sistein qoldiqlari o'rtasida disulfid ko'prigi peptid halqalarini hosil qilishning eng keng tarqalgan usullaridan biri bo'lib, bu usul yon{0}}zanjir--tomonidan{3}} zanjirlanishga tegishli. Ushbu siklizatsiya bir juft sistein qoldiqlarini himoya qilish va keyin ularni disulfid aloqasini hosil qilish uchun oksidlash orqali kiritiladi. Politsiklik sintezga tiolni himoya qiluvchi guruhni tanlab olib tashlash orqali erishish mumkin. Tsiklizatsiya dissotsilanishdan keyin erituvchida yoki dissotsilanishdan oldin qatronda amalga oshirilishi mumkin. Qatronlar ustidagi peptidlar osonlik bilan sikllanadigan konformatsiyalarni hosil qilmagani uchun, qatronda sikllanish erituvchidagi sikllanishdan kam samarali bo'lishi mumkin. Zanjirning yon-yon{10}}tomoni-siklizatsiyasining ikkinchi turi aspartik kislota yoki glutamik kislota qoldiqlari va asosiy aminokislota o‘rtasida amid strukturasi hosil bo‘lishini o‘z ichiga oladi. Buning uchun yon zanjirdagi himoya guruhini qatronda ham, dissotsiatsiyadan keyin ham tanlab olib tashlash kerak. Zanjirning yon-yon{15}}tomoni-sikllanishining uchinchi turi tirozin yoki p-gidroksifenilglisindan bifenil efir hosil bo‘lishini o‘z ichiga oladi; ammo, bu birikmalarni tayyorlash noyob reaktsiya sharoitlarini talab qiladi va shuning uchun an'anaviy peptidlar sintezida keng qo'llanilmaydi.
(2) Terminaldan-to-tomonga zanjir
Terminal{0}}to-toʻgʻri zanjir aylanishi odatda C{2}}terminal va lizin yoki ornitin yon zanjirining aminokislotalari oʻrtasida yoki N-terminal bilan aspartik yoki glutamik kislota yon zanjiri oʻrtasida amid bogʻlanish hosil boʻlishini oʻz ichiga oladi. Ayrim peptid sikllanishlari C-terminal terminali va serin yoki treonin yon zanjiri oʻrtasida efir bogʻining hosil boʻlishi natijasida ham hosil boʻladi.
(3) Bosh-to-quyruq (yoki terminal-terminal) siklizatsiyasi peptidning N-terminal aminoguruhi va C-terminal karboksil guruhining amidlanishi natijasida hosil bo‘ladi. Zanjirga o'xshash{7}}peptidlar erituvchida aylanishi yoki yon zanjirli siklizatsiya orqali-qatronda harakatsizlanishi mumkin. Oligomerizatsiyani oldini olish uchun erituvchilarda siklatsiya peptidlarning past konsentratsiyasi yordamida amalga oshirilishi kerak. Siklik peptidlarning bosh-quyruq zanjiri sintezi-ning hosildorligi zanjir peptidlarining ketma-ketligiga bog‘liq. Shuning uchun siklik peptidlarni keng miqyosda tayyorlashdan oldin, avvalo, potentsial zanjirli qo'rg'oshin peptidlari kutubxonasi yaratilishi kerak, so'ngra eng yaxshi natijalarni beradigan ketma-ketlikni topish uchun siklizatsiya qilish kerak.
2. Glikozillanish
Vankomitsin va teikoplanin kabi eng keng tarqalgan glikopeptidlarimiz dorilarga chidamli bakterial infektsiyalarni davolashda- muhim antibiotiklardir. Boshqa glikopeptidlar ko'pincha immunitet tizimini rag'batlantirish uchun ishlatiladi. Bundan tashqari, ko'plab mikrobial antijenler glikozillanganligi sababli, glikopeptidlarni o'rganish infektsiyalarning terapevtik samaradorligini oshirish uchun muhimdir. Boshqa tomondan, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, o'simta hujayralarining hujayra membranalaridagi oqsillar g'ayritabiiy glikozillanishni namoyon qiladi, bu glikopeptidlarni saraton va o'simta immunitetini himoya qilish tadqiqotlarida muhim rol o'ynaydi. Glikopeptidni tayyorlash odatda Fmoc/t-Bu usulidan foydalanadi. Treonin va serin kabi glikozillangan qoldiqlar ko'pincha pentafluorofenol esterlari tomonidan faollashtirilgan Fmoc himoyasi orqali peptidlarga kiritiladi.
3. Fosforlanish
Inson hujayralarida oqsillarning 30% dan ortig'i fosforlangan. Fosforlanish, ayniqsa teskari fosforlanish ko'plab hujayra jarayonlarini boshqarishda muhim rol o'ynaydi, masalan, signal o'tkazish, gen ekspressiyasi, hujayra aylanishi va sitoskeleton regulyatsiyasi va apoptoz.
Fosforlanishni aminokislotalar qoldiqlarining keng doirasida kuzatish mumkin, ammo fosforillanishning eng keng tarqalgan maqsadlari serin, treonin va tirozin qoldiqlaridir. Fosfotirozin, fosfotreonin va fosfoserin hosilalari peptidlarga sintez yoki hosil bo'lgan post{1}}sintez jarayonida kiritilishi mumkin. Himoya qiluvchi guruhlarni tanlab olib tashlash bilan serin, treonin va tirozin qoldiqlari yordamida selektiv fosforlanishga erishish mumkin. Ayrim fosforillovchi moddalar fosfat guruhlarini peptidlarga post-modifikatsiya qilish orqali ham kiritishi mumkin. Yaqinda kimyoselektiv Staudinger-fosfit reaktsiyasi yordamida lizinning joy-maxsus fosforlanishi holatlari kuzatildi.
